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辉瑞新型抗肿瘤药专利经受无效考验
发布时间:2020-05-22
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   美国辉瑞公司(下称辉瑞公司)旗下新型口服多靶点抗肿瘤药物苹果酸舒尼替尼(商品名为索坦)核心专利“吡咯取代的2-二氢吲哚酮蛋白激酶抑制剂”(专利号:ZL01807269.0)即将于2021年到期之际,多家国内药企未雨绸缪积极布局,纷纷向国家食品药品监督管理局提交药品上市注册申请,意欲在该药专利到期后抢占仿制药的先机。然而,石药集团欧意药业有限公司(下称石药欧意公司)针对该专利所发起的专利权无效宣告请求却遭遇挫折,未能成功。国家知识产权局专利局复审和无效审理部经审理后作出决定,维持该专利有效。
 
  新型抗肿瘤药物纳入医保名录
 
  该专利的专利权人为苏根有限责任公司和法玛西亚普强有限公司。据了解,这两家公司都归属于辉瑞公司旗下。
 
  索坦是一种新型的口服多靶点抗肿瘤药物,属于小分子多靶点受体酪氨酸激酶(RTKs)抑制剂。该药物的适应症主要包括:甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤(GIST)、不能手术的晚期肾细胞癌(RCC)、不可切除及转移性高分化进展期晚期胰腺等内分泌肿瘤的治疗。 
 
  经研究发现,索坦对于患者的无进展生存期延长至13.8个月左右,对疾病的控制率在63%左右。2018年,国家医疗保障局明确将索坦胶囊纳入医药报销目录,在给患者带来好消息的同时也使得该药在制药领域受到较高关注。由于专利“吡咯取代的2-二氢吲哚酮蛋白激酶抑制剂”将于明年到期,国内多家企业开始积极布局该领域,目前仿制药报产受理号已达17个,其中10个以旧6类申报,均已获批临床;有7个为新4类申请,涉及齐鲁制药、正大天晴、江苏豪森、石药欧意公司4家药企,其中石药欧意公司已于今年2月获得国家食品药品监督管理局颁发药品注册批件。
 
  专利权经受挑战得以维持有效
 
  2019年4月29日,石药欧意公司以该专利不具备新颖性和创造性为由,向国家知识产权局专利局复审和无效审理部提出专利权无效宣告申请,请求宣告该专利权全部无效。专利权人苏根有限责任公司和法玛西亚普强有限公司进行了答复并修改了权利要求书。
 
  该案合议组经审理认为,在现有技术公开了一种通式化合物以及对其制备方法的一般性描述且该通式化合物的制备需要多种原料参与反应的情况下,尽管该现有技术还进一步例举了每种原料所涉及的一些具体反应物,但如仅仅是从不同原料例举的多个具体反应物中分别挑选出一种具体的反应原料、再依据对制备方法的一般性描述组合出一个产物化合物,而对于这样的一个“组合出的产物化合物”,现有技术既未定义或说明其化学名称和/或结构式,也未表明其真正制备出该化合物以及测定了相关的结构、性能和效果,则通常不能认为这种“组合出的产物化合物”已被现有技术具体公开。
 
  该案中,石药欧意公司所提交的证据不能证明现有技术公开了“二甲基叔尼替尼”这一化合物。因此,合议组认为依据其所提交的证据破坏本专利新颖性的理由不能成立。
 
  此外,根据我国专利法规定,专利的创造性是指同申请日以前已有的技术相比,该发明有突出的实质性特点和显著的进步,该实用新型有实质性特点和进步。此案中,请求人石药欧意公司共使用了4组证据评价本专利的创造性,在评述时曾指定多个最接近现有技术。对此,合议组经审理认为,请求人石药欧意公司提交的这些证据并据此主张本专利权利不具备创造性的无效理由均不成立。
 
  基于以上理由,该案合议组作出审查决定,维持“吡咯取代的2-二氢吲哚酮蛋白激酶抑制剂”专利权有效。
 
  请求人举证不足承担不利后果
 
  值得一提的是,在创造性的判断过程中,此案还涉及当事人举证责任的分配问题。在专利权人苏根有限责任公司和法玛西亚普强有限公司已经完成并公开了发明的技术效果的前提下,请求人石药欧意公司仅仅依据现有技术认为具有获得本专利的可能性,欲否定发明的技术效果,应当承担相应的举证责任。该案中,合议组认定石药欧意公司的举证并不能支持其观点,应由其承担不利后果。
 
  据了解,关于举证责任的问题,此前也有过类似请求人举证不足导致其承担不利后果的案例。例如第39732号无效宣告请求审查决定就是类似的情形,如决定指出的请求人提交的最接近现有技术证据,其“提及的实施例12化合物是如何制备、状态如何、具体何种晶型、杀虫活性如何,本领域技术人员(包括专利权人)在阅读证据后,也无法针对证据进行重复试验,验证其提及的实施例12化合物具有什么样的杀虫活性。在此情况下,如果仅仅基于没有直接证据表明该专利化合物212相对于证据实施例12化合物而言具有何种技术效果,就因此否定该专利的创造性的话,则显然给与了专利权人过高的举证责任”。
 
  该案中,请求人提交的最接近现有技术的技术内容记载不清楚,合议组认定本领域技术人员无法对其进行重复试验,也不能明确其技术效果如何,更不能将其与涉案专利进行技术效果的比较,而该案专利记载了制备所述化合物并测试其杀虫效果,涉案专利已完成了说明其效果的责任,从而得出请求人提交的证据不足以证明其主张的结论。
 
  马库什权利要求修改须严格限制
 
  另外,此案涉及马库什权利要求的修改,在口头审理时,合议组当庭宣布专利权人苏根有限责任公司和法玛西亚普强有限公司在无效阶段提出的修改文本不符合无效程序中关于修改的规定,不予接受。
 
  马库什权利要求是化学发明专利申请中一种特殊的权利要求撰写方式,即一项申请在一个权利要求中限定多个并列的可选择要素概括的权利要求。关于马库什权利要求的修改,一般认为,在无效阶段对马库什权利要求进行修改必须给予严格限制,允许对马库什权利要求的进行修改原则应当是不能因为修改而产生新性能和作用的一类或单个化合物。
 
  《专利审查指南》对于无效阶段的修改方式进行了明确的规定,修改权利要求书的具体方式一般限于权利要求的删除、技术方案的删除、权利要求的进一步限定、明显错误的修正,对于马库什要素的删除通常不属于上述情形。
 
  案件亮点
 
  亮点1:本专利权利要求1和4请求保护的是化合物权利要求,其化合物以马库什通式的形式表示,其马库什通式中包含R1-R7七个变量,其中变量R6又包含变量R10,R10又包含变量R11和R12,即7个变量中包含三个层次的变化,专利权人将如此多个和/多层变量中的一个变量R12定义的取代基进行了删除,但这种删除马库什权利要求中取代基某些选项的修改方式并不属于无效宣告程序中并列技术方案的删除。
 
  亮点2:在现有技术公开了一种通式化合物以及对其制备方法的一般性描述且该通式化合物的制备需要多种原料参与反应的情况下,尽管该现有技术进一步例举了每种原料所涉及的一些具体反应物,但如仅仅是从不同原料例举的多个具体反应物中分别挑选出一种具体的反应原料、再依据对制备方法的一般性描述组合出一个产物化合物,而对于这样的一个“组合出的产物化合物”,现有技术既未定义或说明其化学名称和/或结构式,也未表明其真正制备出该化合物以及测定了相关的结构、性能和效果,则通常不能认为这种“组合出的产物化合物”已被现有技术具体公开。
 
  亮点3:在专利权无效宣告程序中,请求人主张本专利相对于现有技术不具备创造性,在专利权人已在说明书中公开了发明产生的技术效果并以此为据主张发明实际解决的技术问题的前提下,如果请求人欲否定上述技术效果,则应当承担相应的举证责任。(来源:中国知识产权报 记者:祝文明)