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抗糖药“阿格列汀”的专利攻防战
发布时间:2020-05-28
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   国际糖尿病联合会(IDF)发布的第9版《IDF全球糖尿病概览》中指出,中国糖尿病患病率已达10.9%;2019年,中国预估有1.16亿名成年人患有糖尿病,位居全球第一。因此,治疗糖尿病药物的研发一直是大众关注的焦点。
 
  目前,糖尿病治疗药物主要包括口服药和注射制剂两大类,其中,二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4抑制剂)作为治疗糖尿病的口服药物,其市场规模已经占到糖尿病整体药物市场规模的四分之一。我国当前DPP-4抑制剂领域的降糖药主要是国外制药企业的原研药,有西格列汀、维格列汀等5种,武田药品工业株式会社(下称武田公司)拥有专利权的阿格列汀亦属DPP-4抑制剂类抗糖药。
 
  我国药企在积极申报仿制药的同时,也对原研药的相关专利发起挑战,其中就包括前不久国家知识产权局专利局复审和无效审理部发布的“2019年专利复审无效十大案件”中,亚宝药业集团股份有限公司(下称亚宝公司)就武田公司所拥有的阿格列汀系列专利发起的专利权无效宣告请求案件。
 
  抗糖药专利起纠纷
 
  涉案专利权人武田公司创立于1781年,距今已有200多年的历史,其不仅是日本最大的制药企业,也是世界知名药企。2010年,武田公司的DPP-4抑制剂降糖药苯甲酸阿格列汀片(商品名为“尼欣那”)在日本上市,并于2013年在中国获批进口药品上市,该药品为武田公司上市的单一活性组分阿格列汀的苯甲酸盐。
 
  亚宝公司成立于1978年,被评为“中国医药工业百强企业”,其主攻创新药、高端仿制药、原料药和中间体等方向,在创新药领域,尤其在糖尿病、抗肿瘤药物的研发上颇有建树。
 
  涉案的3件发明专利名称均为“用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂”,专利号分别为:ZL201210332271.8(下称专利一)、ZL201210399309.3(下称专利二)、ZL200680042417.8(下称专利三)。2006年9月13日,武田公司就专利三向国家知识产权局提交发明专利申请,并以此为基础,分别提交了4件专利分案申请,专利一和专利二便是这4件申请中的二件。经审理,这5件专利均被授予了专利权,保护期限至2026年9月13日。本次涉案的3件专利分别要求保护包含阿格列汀用于制备治疗2型糖尿病的制药用途(专利二),包含阿格列汀和载体的药物组合物(专利一),配制成特定规格的单剂量形式的阿格列汀药物组合物(专利三)。
 
  在涉专利三案中,说明书显示,“用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂”发明专利保护配制成单剂量形式的药物组合物,即含有5毫克至250毫克阿格列汀化合物。“尽管该专利在药物专利布局中处于较为外围的地位,但其专利权利要求保护范围为阿格列汀化合物从5毫克至250毫克,而这样的保护范围便成了仿制药厂难以逾越的鸿沟。” 三聚阳光知识产权集团顾问冯伟解释到,由于仿制药要求必须与原研药用量一致,而武田公司的原研药“尼欣那”的规格包含6.25毫克/12.5毫克/25毫克,这3个规格均落入涉案专利5毫克至250毫克的保护范围,这意味着,仿制药厂若要仿制阿格列汀,则无法绕开武田公司的专利权,或许其要等到专利权保护期限到期才可以。
 
 而对于药厂来说,坐等武田公司的专利权保护期限到期,恐怕是一个不现实的选择。资料显示,亚宝公司早在2016年便启动了苯甲酸阿格列汀片的生物等效性实验,研发投入高达889万元,当时业界就预测该仿制药非常有望通过 实验,获得《药品注册批件》。事实也是如此,2019年11月,亚宝公司成为国内第一家获得阿格列汀片注册批件的企业。在业内人士看来,显然,通过提起专利权无效宣告请求扫除专利障碍,成为亚宝公司的不二选择。
 
  2018年9月,亚宝公司以涉案3件专利说明书公开不充分、权利要求得不到说明书支持、权利要求无新颖性、创造性,权利要求不清楚等理由,向原专利复审委员会提起专利权无效宣告请求,亚宝公司与武田公司之间的专利攻防战由此拉开序幕。
 
  优先权审理是重点
 
  在系列纠纷中,双方争议的焦点在于请求人亚宝公司提交的一份证据(下称证据4)是否已经分别公开了与三件涉案专利相同主题的发明。
 
  证据4为武田公司的另一件在先专利申请的公开文本,其申请日早于前述涉案专利的最早优先权日。涉案三份专利相对于证据4而言,分别增加了“以5毫克至250毫克的日剂量给药”或“配置成单剂量形式,该单剂量形式含有5毫克和250毫克之间的化合物I”等技术特征。如果证据4已公开了与涉案专利相同主题的发明,那么作为涉案专利优先权基础的在先申请就不是首次申请,则涉案专利的优先权就不成立了,判断是否构成涉案专利的现有技术的相关日期节点也会随之发生变化,并可能影响专利的新颖性,一旦新颖性受到质疑,那么专利权也随之受到冲击。
 
  在该案审理中,请求人亚宝公司认为这些新增加的技术特征属于对药物组合物用药方式的限定,对所述组合物、制药用途无影响,因此证据4与涉案专利属于相同主题的发明。而专利权人武田公司则认为,“口服给予日剂量为10毫克至250毫克的化合物I”等技术特征是该专利权利要求的必要组成部分,证据4从没有实际公开与涉案专利完全一致的技术方案,因此证据4没有公开相同主题的发明,涉案专利的优先权是成立的。
 
  因此,系列案件的审理重点之一就落到了对优先权核实中相同主题的判断上。“以在先申请并非首次申请为理由,认定优先权不成立的情况在实践中并不常见。”冯伟表示,根据专利法第二十九条规定,优先权的判断,除时间因素外,主要有两个方面,一个是判断本专利和优先权文件中的技术方案是否相同,这在实践中较为常见,另一个判断是作为要求优先权基础的在先申请是否是该发明的首次申请,而这在实践中缺少相关案例对此标准予以明确或清楚的阐述,一直以来也是困扰业界的难题。
 
  经审查后,合议组认为,以特定日剂量给药属于给药特征,仅体现在医生的给药过程,即同样的药片医生可能每天让患者吃5毫克或者10毫克,但这种限定对于药厂生产产品并没有实质性的限定作用。但是,药物产品本身的剂量规格对药物的组成/结构具有限定作用,能够对专利权利要求的保护方案产生影响,简言之,即药片中所含化合物有效成分是5毫克还是10毫克,是有实质区别的。以此为基础,合议组在审查决定中明确了对于涉及用药特征的限定的技术方案,在先申请和在后申请是否仍属于相同主题的判断标准。
 
  根据这一标准,合议组认为专利一和专利二以5毫克至250毫克的日剂量给药的限定属于给药特征,这种限定对药厂生产的产品没有实质性作用;而专利三的单剂量药物组合物含有5毫克至250毫克则被认为确实给药厂生产的实体产品赋予了新的技术特征。
 
  因此,专利一和专利二不能够享受优先权;根据相关规定,专利二被宣告全部无效;专利一被宣告部分无效,保留了联合用药的技术方案;专利三可以享有优先权,根据相关规定,被维持有效。
 
  仿制药上市需时间
 
  多位业内人士表示,该系列纠纷是典型的仿制药厂向原研药厂发起的挑战。不过,在该轮挑战中,专利三的专利权被维持有效,苯甲酸阿格列汀片仍然有专利保护;专利一的专利权仅部分无效,目前维持有效的权利要求12至30,以及直接或间接引用权利要求12至30的权利要求31至44,未来也依然是上市阿格列汀复方仿制药的阻碍。
 
  “不仅如此,武田公司布局的阿格列汀化合物及制备方法专利更是阿格列汀仿制药厂的‘拦路虎’。”冯伟经检索后向记者介绍,武田公司在2004年12月15日提交了名为“二肽基肽酶抑制剂”的发明专利的申请(申请号:CN200480042457.3),并以该专利申请为基础,武田公司还提交了其他7个分案专利申请,其中,专利号为ZL201110006009.X的发明专利已经于2019年6月28日获得授权,可以保护阿格列汀化合物直至2024年12月15日。“这也说明,仿制阿格列汀仍然还需要面对武田公司阿格列汀的多个相关专利权。正因如此,短时间内并不会有阿格列汀的仿制药进入市场。”冯伟表示。
 
  不过,冯伟认为,仿制药的推迟上市,对于我国在DPP-4制剂领域研发原研药的企业而言是利好消息,因为他们有更加充足的时间推进原研药的上市进程;而对于仿制维格列汀、沙格列汀或是西格列汀等的制药企业而言,他们也将更加有动力向原研药厂的专利权发起挑战。
 
  记者就该系列案件分别与请求人与专利权人的代理律师进行了联系,但是截至发稿,尚未收到回应。本报也将持续关注阿格列汀仿制药厂与专利权人的较量。
 
  案件亮点
 
  在考察早于优先权日的在先申请是否已经记载了要求优先权的涉案专利的权利要求相同主题的发明时,应整体考察二者所属技术领域、所解决的技术问题、为此所采用技术方案和预期能够达到的技术效果是否均相同。
 
  在判断二者技术方案是否相同时,不应拘泥于记载内容形式上是否完全一致,而要考虑二者技术方案的实质内容;如果二者技术方案相比,具有实质限定作用的技术特征之间分别属于上下位概念、惯用手段的直接置换或重叠或交叉的数值范围,则应认为二者技术方案具备实质差异,不属于相同主题的发明;但是,不应将涉案专利权利要求中不具有限定作用的内容纳入技术方案的对比范畴,此类限定不能使二者主题产生实质变化。(来源:中国知识产权报 记者:张彬彬)